低壓造成的缺氧是高原環境對生物適應的zui大阻礙。在高等動物中，調控對缺氧環境應對的核心通路就是HIF (Hypoxia-inducible factors，缺氧誘導因子）信號通路。這個通路的關鍵蛋白是HIF蛋白家族，包括多個成員，但zui重要而且功能zui強的是HIF1蛋白。HIF蛋白家族每個成員都是有alpha, beta兩個亞基構成，這兩個亞基都是由不同的基因編碼，比如說HIF1蛋白的兩個亞基就是分別由HIF1A, ARNT (HIF1B) 兩個基因編碼。只有兩個亞基結合在一起，才會形成有功能的核轉錄因子，然后調節下游一系列與缺氧應對相關的基因，包括紅細胞生成，新血管生成，血管舒張，一氧化氮合成，細胞呼吸等。

為了迅速應對突發缺氧事件，HIF1蛋白的調控非常*。首先，無論缺氧與否，HIF1B基因恒定的表達和翻譯，使得HIF1B蛋白 (beta亞基) 大量在細胞中積累。然而，HIF1A基因雖然同樣恒定的表達與翻譯，但是HIF1A蛋白 (apha亞基) 卻無法在細胞中積累。因為PHD復合物監控著細胞內氧含量，不缺氧的情況下，PHD復合物傳遞信號給VHL等基因組成的泛素復合物，降解掉翻譯出的alpha亞基，讓它無法與beta亞基結合形成有功能的HIF1蛋白 (具體如下圖所示)。但缺氧情況下，PHD復合物受到抑制，alpha亞基會立即積累并與beta亞基結合。這種機制的主要目的就是在突發缺氧的情況下，免除轉錄翻譯以及蛋白積累的時間，迅速形成有功能的HIF1蛋白。

 

目前，對于動物的高原適應機制的研究，主要通過比較高原物種與它們的平原近親之間的生理以及基因上的差異。由于并非所有物種都能找到平原對應近親物種，而且并非所有高原動物都有比較高的研究價值，所以動物高原適應研究并不算非常多。目前有研究的物種包括以下幾種：

 

牦牛：

 

牦牛是由平原上的黃牛進化而來的，而且牦牛和黃牛的親緣關系非常近，它們并沒形成生殖隔離，也就是說牦牛和黃牛雜交產生的后代是可育的，而且在尼泊爾和我國西藏等地確實存在大量的雜種牛。比較黃牛和牦牛的基因組，就可以得出牦牛高原適應的可能機制。目前發現，牦牛的許多與缺氧應激相關的基因受到了自然選擇，包括HIF信號通路, 有氧呼吸，血管生成，血管大小調節等，這些受到自然選擇的功能都與對氧氣的運輸與利用相關。關鍵的受到強自然選擇的基因包括ADAM17, ARG2和MMP3。ADAM17和ARG2都有調控HIF1A基因的功能，主要影響HIF1A蛋白的穩定性。ARG2還是負責調控一氧化氮合成的重要基因。在生物體內，一氧化氮zui重要的功能就是血管舒張和抑制紅血球凝集，這些都與氧氣運輸有關。此外，一氧化氮也與HIF1信號相互促進，HIF1蛋白促進一氧化氮的生成; 一氧化氮抑制PHD蛋白，促進HIF1蛋白的積累。MMP3是HIF1信號下游基因，參與很多生物過程，包括新血管生成等?？傊?，牦牛的高原適應主要與HIF1信號以及一氧化氮調控相關。

The yak genome and adaptation to life at high altitude : Nature Genetics : Nature Research

 

藏獒與西藏灰狼：

藏獒是狗的一種，和其他狗一樣，都屬于灰狼這一個物種的馴化亞種。通過比較適應不同海拔高度的藏獒以及狗，包括平原狗、海拔2000～3000米生活的云南狗、4000米的青海藏獒和5000米的西藏藏獒，發現藏獒的EPAS1基因和HBB基因受到強烈的自然選擇。EPAS1就是編碼HIF家族成員HIF2蛋白alpha亞基的基因，屬于缺氧反應核心通路；而HBB則是編碼血紅蛋白beta鏈的基因，負責氧氣運輸。高原型EPAS1基因與平原型之間共有4個氨基酸發生了突變，實驗證明，這些突變可能與減小血管阻力，促進血液流動相關。很多生活在較高海拔的狗盡管全基因組和藏獒差別很遠，但EPAS1的基因型卻和藏獒一致，可能是狗通過與藏獒雜交獲得了高原適應的基因，然后這些基因型在種群中固定下來。

 

西藏灰狼是灰狼的一個野生亞種，通過比較西藏灰狼和平原灰狼，發現西藏灰狼的EPAS1, ANGPT1, 和 RYR2 三個基因受到強烈自然選擇。ANGPT1是血管生成素，負責新血管生成，是HIF1信號的下游基因; RYR2則與心臟功能相關?？傊悇游锎篌w上通過調節HIF通路及下游氧氣運輸相關的基因來適應高原環境。

 

Whole-genome sequencing of six dog breeds from continuous altitudes reveals adaptation to high-altitude hypoxia

PLOS Genetics: Hypoxia Adaptations in the Grey Wolf (Canis lupus chanco) from Qinghai-Tibet Plateau

 

金絲猴：

 

猴科疣猴亞科仰鼻猴屬可統稱為金絲猴，共包括親緣關系極近的五個物種，都是瀕危靈長類動物。它們棲息地海拔高度不一，非常適合研究高原適應。其中越金絲猴與黔金絲猴生活在海拔2000米以下，川金絲猴和緬金絲猴生活在海拔2000～4000米，滇金絲猴生活在海拔4000米以上。共檢測出6個與川緬滇三種金絲猴高原適應共同相關的基因：RNASE4, CDT1, ARMC2, NT5DC1, R1, DNAH11. 這些大抵與血管發生，DNA修復，肺功能有關。

 

為了確認這些基因的功能，研究者特地比較了RNASE4和CDT1兩個基因高原型與平原型功能上到底有什么不同。RNASE4高原型與平原型之間共有兩個氨基酸的差別，其中第89位氨基酸，在其他哺乳動物和越黔兩種金絲猴中都是天冬酰胺，但在川緬滇三種金絲猴中卻突變成了賴氨酸；第128位，在其他哺乳動物和越黔兩種金絲猴中是蘇氨酸，在川緬滇三種金絲猴中卻突變成了異亮氨酸。用人的靜脈上皮細胞作為實驗對象，發現RNASE4高原型可以有效提高靜脈上皮細胞的血管發生能力。實驗證明了RNASE4高原型可以提高血管生成的能力，而血管自然會增加供氧能力。CDT1主要功能是DNA修復，高原型與平原型之間只有一個氨基酸的差別，就是第537位氨基酸從丙氨酸突變成了纈氨酸。用人的海拉細胞系作為實驗對象，發現高原型CDT1可以有效的抵御紫外線對細胞DNA造成的破壞。

川金絲猴不同群體分布的高度不同，研究滇金絲猴以及川金絲猴不同群體基因型的差別，研究者同樣檢測出了不同群體*的高原適應基因。BRCC3和RYR2是滇金絲猴與高海拔的川金絲猴共有的高原適應基因，功能分別是DNA修復和心臟功能。ATR是滇金絲猴*的高原適應基因，可以調控HIF1A的表達，而且實驗證實ATR確實與缺氧耐受相關。ARNT（也就是HIF1B）是高海拔的川金絲猴*的高原適應基因。

 

Genomic analysis of snub-nosed monkeys (Rhinopithecus) identifies genes and processes related to high-altitude adaptation : Nature Genetics : Nature Research

 

此外，還有一些其它物種的研究結果，就不一一列舉了。大體上高原適應總是落在缺氧核心通路HIF信號以及下游通路上，包括血紅蛋白功能，血管功能，細胞呼吸功能，一氧化氮合成等。畢竟，高原適應的核心是缺氧適應，自然得靠HIF通路來搞定。